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挤出-滚圆法制备微丸的设备和辅料研究进展

随着机械设备的发展,微丸制备方法逐渐呈现出多样化趋势,而挤出-滚圆法是最为常用的一种制备微丸的方法。目前,微晶纤维素是挤出-滚圆法制备微丸的标准辅料,与此同时,正在不断研究和推出针对微晶纤维素微丸现存问题的其他替代性辅料,以期达到减少或完全替代微晶纤维素的目的。具有优良性质的通用型高载药量辅料是今后研究的方向。

微丸 是 一 种 剂 量 分 散 型、直 径 一 般 为 0.5~1.5mm的球形或类球形的制剂。微丸所具有的较高的机械强度,用以保持其外形不变,可在制丸过程及其后续生产中起重要作用,其强度的维持与微丸化过程中的结合力有关,该结合力可分为粒子固体间的相互作用力;液体毛细力和表面张力;固体桥中的黏附力和内聚力;机械连锁。在结合力作用下,微丸成核并生长,而根据不同制丸工艺,其基本机制可划 分 为 成 核、聚 结、层 积、磨 蚀 转 移 过 程 四种 类型。由于微丸多单元给药剂型的特性,可使其尽快被胃排空而不受病人饮食状况的影响,并可减小胃排空速率对微丸在胃肠道上端滞留时间的影响,从而减小个体内和个体间血药浓度的差异。小剂量单元中药物的均匀分散可减少局部药物浓度过高及其可能对胃黏膜产生的刺激;并且可提高药物的吸收,减小血药峰浓度的波动。此外,缓控释微丸的释药规律较片剂重现性好,个别微丸并不会严重影响制剂的释药行为,并可将不同释药速率的微丸按比例装成胶囊,以满足不同的需要。随着制约微丸技术发展的生产设备与辅料问题逐步得到解决,微丸在药剂学,尤其是缓控释制剂方面的应用会更加广泛。

1 挤出-滚圆法随着微丸的制备技术及设备的改进,其制备方法逐渐多样化,如熔融高速剪切法、喷雾冻凝法和喷雾干燥法等。而挤出-滚圆法制备微丸由 Reynolds与 Conine等于1970年首次提出并运用于药剂学领域,就目前而言,是最为常用的一种方法。该法所制备的微丸有很好的圆整度和流动性;粒度分布集中,相应收率较高;硬度大,脆碎度小;形状、大小均一,工艺重现性好,利于进一步包衣,从而获得衣膜分布均匀、释药特征理想的膜控小丸;微丸载药量相对较·挤出-滚圆法制备微丸的设备和辅料研究进展大,如药物和辅料理化特性允 许,可 制成 含药量达80%以上的微丸,载药量可变范围也较宽;同时微丸密度大,活性成分含量均匀,生产效率高,劳动强度小,工艺过程参数化,易于控制,符合工业化大生产的需求。  

挤出-滚圆过程可分 为干 粉的混合、软材的制备、挤出物的制备、挤出物滚圆及微丸干燥。软材挤出及挤出物滚圆是最为重要的步骤,该过程与所用机械设备及辅料在挤出过程中保留水分的能力与滚圆过程中限制水分移动的能力有关,而辅料的塑性/强度比又会显著影响微丸的形成及其粒径分布、平均粒径、圆整度等性质,因而其设备及辅料的选择对微丸的性质有着重要的影响。

1.1 挤出-滚圆设备

1.1.1 挤出设备 目前,挤出机的类型主要分为螺杆式、柱塞式、篮式、圆柱式挤出机。螺旋式挤出机分为轴向和径向,又有单轴和双轴之分。轴向挤出机其筛网与螺旋轴垂直置于简壁末端,而径向挤出机其筛网环置于螺旋 轴周边。螺杆式挤 出机的 挤出物料密度更大,由于其较大的能量输出,部分能量转化为热能,对挤出物的水分含量有影响,热敏感物料不适于该型挤出机。而圆柱形挤出机具有低剪切力和产热较少的优点,适合热敏物料的挤出。此外,挤出机所装备的筛板中筛孔的长度/半径比也会影响挤出物的性质。

1.1.2 滚圆设备 滚圆机由带有切刀、能以一定速度在机床上旋转、产生水平摩擦的转盘和一个侧壁带有出料口的垂直圆柱体组成,圆柱体在顶端开口,内 壁 光 滑。 磨 盘 边 缘 与 圆 柱 体 内 壁 之 间 只 有0.25mm的间距,在圆盘上的切刀通常以不同的角度形成几何构型,如网状线和辐射状。不同磨盘直径的滚圆机,其典型操作能力不同,磨盘的最大转速也不同。

1.2 挤出-滚圆辅料

1.2.1  微 晶 纤 维 素 (microcrystalline cellulose,MCC) MCC 因其适宜的流体学性质和良好的黏合性质,赋 予 含 有 MCC 的 湿 物 料 足 够 的 凝 聚 性。此外,由于 MCC较大的比表面积和高内部孔隙,可以吸收和保留大量的水分,有助于挤出,提高湿物料的塑性和增强滚圆过程;而通过控制塑性材料中水分迁移,可阻止挤 出和滚圆过 程 中相分离的 发生。经挤出-滚圆法制备并以 MCC为辅料的微丸有良好的圆整度、低脆碎度、高密度和光滑表面等性质。另外,从微丸制备的过程来看,相对较高的水含量和工艺参数可增强所生产制剂的耐受性。  Yadav等以挤出-滚圆法制备格列吡嗪 MCC微丸,并对微丸进行双层包衣,成功制备了多单元脉冲给药制剂。Debunne等[7]研究了吡罗昔康微丸的制备、崩解剂的添加对药物释放的影响,并对不同类型 MCC微丸进行了多单元药物传递系统的体外评价。结果表明,崩解剂对 MCC 微丸中药物释放行为的影响不同,如交联羧甲基纤维素钠并不会影响MCC微丸中药 物的释放,而羧甲 基淀粉 钠 可 使 得45min内药物的释放从30%增至65%。  MCC 微丸的处方中,最为常用的是 MCC 和乳糖的 混 合 辅 料 体 系,如 Soh 等以 转 矩 流 变 参 数(最大转矩、累积混合能量)研究该混合辅料,以预测挤出-滚圆过程中微球的质量,使用搅拌机转矩流变仪测定了11种等级的 MCC 和乳糖(3∶7)在不同水分含量下的流变性能。实验结果显示,对于此双相混合体系而言,转矩参数与含水量在30%~35%形成的微丸的质量显著相关;而这种相关性已被验证并可用来比较、评价不同等级的 MCC 的性能,以利于处方前研究和优化过程。  此外,对于纤维素类混合辅料体系的研究也有相关的报道,如以 Avicel PH 101、Avicel RC 581和CL 611混合所制备的 MCC微丸,可使得45min内药 物 的 释 放 从 30% (纯 Avicel PH 101)达 到95%。Mallipeddi等研 究 了 以 粗 粒 乙 基 纤 维素、高分子聚氧乙烯和14%以下比例的 MCC 为挤出-滚圆辅料,使用分式析因设计和效应面法优化处方及工艺因素。结果表明,以最少量的 MCC 可生产出具有低脆碎度、窄粒径分布 的速释球 形 微丸。但是由于单一类型 MCC无法使得所有药物达到高载药量,而多种 MCC 的混合体系也无法达到预期目的,大部分是由于无法得到符合要求的挤出物或是挤出物在滚圆过程中无法形成微丸所致。因而,改变 MCC的性质,使其成为通用的高载药性辅料成为研究的方向。Podczeck等在干燥前的 MCC湿材中混入不同比例的羧甲基纤维素钠,以初始筛选实验确定适宜的添加比例为6%和8%,尔后与标·挤出-滚圆法制备微丸的设备和辅料研究进展准等级的 MCC(Avicel PH 101)以标准的挤出-滚圆过程比较制备 载药达 80% 的 微丸 (模型药为 布 洛芬、乳 糖、抗 坏 血 酸),并 同 时 以 挤 出、加 压 膜 技 术(pressure membrane technique)评价其限制水分迁移、保留水分的能力。实验结果显示,改性 MCC 能与实验药物形成高质量微丸,而 Avicel PH 101则无法与 高 含 量 的 布 洛 芬 形 成 微 丸。此 外,相 对 于Avicel PH 101,改性 MCC 能在更宽的含水量范围内操作。其性能的改善与其能在结构中保留高含量的水分并限制湿物料中的水分迁移相关。

1.2.2 改性淀粉 改性淀粉(高直链、结晶抗性淀粉,high-amylose,crystalline and resistant starch)是由含直链丰富淀粉经酶脱枝反应,再经过降解、挤压或干燥后分离而得到,由于α-1,4-D-葡萄糖苷键形成的双螺旋结晶链结构,使其可避免被小肠中的α-淀粉酶降解,故而称之为抗性淀粉。Dukic等使用改性淀粉替代 MCC,并以挤出-滚圆法制备,研究显示,加入山梨醇可获得理想的收率,并可改善微丸的表面性质;再经效应面法优化处方及工艺因素后,可制 得 高 收 率 (>90%)、适 宜 圆 整 度 (AR<1.2)、低脆碎度(<0.01%)、快速崩解(<10min)的微丸。Dukic-Ott等以 挤 出-滚 圆 法 制 备 难 溶 性药物的速释(改性)淀粉微丸并评价其生物利用度,采用析因设计和中心点来评估处方因素,如黏合剂羟丙基甲基纤维素、山梨醇、制粒液体用量等对微丸产率、尺寸和圆整度的影响。实验结果表明,制粒液用量依赖于处方中药物和山梨醇的含量,经优化后的处方可制得符合预定要求的、与速释片剂的生物利用度相比较而言无显著性差异的微丸。

1.2.3 壳聚糖(chitosan) 壳聚糖作为最常见的天然聚合物之一,是由壳多糖脱乙酰化形成的,脱乙酰化使其成为了阳离子聚合物,在水中呈现出 pH 依赖的溶解特性。此外,由于其良好的生物相容性、生物可降解性、无毒、可能的伤口愈合效应、抗酸、抗溃疡和降低胆固醇的性质,使其可用于不同的药物传递系统。以稀乙酸为制粒液,经挤出-滚圆技术可制备得到 满 意 的 壳 聚 糖 微 丸 (多 单 元 给 药 系 统)。Charoenthai等的研究结果表 明,壳 聚 糖 的 类 型和用量及海藻酸钠添加与否会影响低含量 MCC 挤出微丸 的 物 理 性 质,包 括 尺 寸、圆 整 度、粉 碎 力(crushing force)和药物释放;低分子质量的壳聚糖可使得微丸具有更大的平均粒径、圆整度和粉碎力;此外,低分子质量壳聚糖及加入海藻酸钠所制备的微丸在0.1mol/L HCL中显示出更快的释药特性,而通过调整壳聚糖的分子质量可调节释药速率。                          

1.2.4 海藻酸盐(alginate) 海藻酸为线形、无支链多糖,含有不同比例的(1-4)-连接的β-D-甘露糖醛酸(M)和 α-L-古罗糖醛酸(G)残基,残基在组成和序列上存在着差异,而在链中能够 形成 M 和 G的均一聚合区段。海藻酸和钙离子通过离子移变凝胶化(ionotropic gelation)可形成球状亲水凝胶珠。以挤出-滚圆法制备海藻酸微丸的预实验中使用了两种不同类型的海藻酸盐,并改变制粒液中添加剂以研究其对微丸的性质及对药物释放产生的影响。结果表明,制粒液中不同的添加剂会改变挤出物的性能从而影响滚圆过程,而含有氯化钙的制粒液 因 能 减 少 海 藻 酸 钠 的 膨 胀,有 利 于 微 丸 的 形成[17]。Sriamornsak等的研究 表明,海藻酸 钠 和钙盐的类型、制剂处方中的比例会对所制备微丸的粒径和形状产生影响;扫描电镜显示了微丸结构中存在的空洞,而钙盐的溶解度可使得微丸中药物的释放速率发生改变,但药物释放速率能与 Higuchi和Korsmeyer-Peppas方程达到很好的嵌合。

1.2.5 脂质物质(lipids) ,脂质物质作为天然的辅料具有可生物降解性、增强难溶性药 物 的 生 物 利 用 度 及 延 缓 药 物 释 放 等 优 点。Roblegg等使用不同性能的脂质辅料,以乙醇-水为黏合 剂,经 挤 出-滚 圆 法 制 备 微 丸。实 验 结 果 表明,硬脂酸钙为制备圆形微丸(AR≤1.2)适宜的载体物质,在无任何包衣、只调整药物辅料比例的情况下,就可达到延缓药物释放的目的。Krause等使用无溶剂-冷挤出-滚圆法制备固体脂质黏合剂的速释微丸,对不同比例的脂质粉末与模型药苯甲酸钠的二相、三相、四相混合体系制备微丸进行研究,并与湿挤出黏合剂 MCC、κ-卡拉胶(κ-carrageenan)所制备的微丸作比较;以硬油脂(hard fat)、二硬脂酸甘油酯和甘油三肉豆蔻酸酯混合物制备的微丸圆整度较好、粒径分布窄,其中的药物能够完全释放。脂质的挤出过程尤其适于热敏性以及吸湿性药物,因为无需加热过程以除去溶剂。

1.2.6 κ-卡拉胶   针 对 MCC 微丸 无法崩 解的特性,文献报道了以κ-卡拉胶为辅料所制备的微丸能够快速崩解、迅速释放药物,且不会像非崩解性MCC微丸形成骨架型药物释放。此外,κ-卡拉胶微丸经胃排空后,在小肠中可快速释放活性成分,这尤其利于肠溶微丸的制备。Kilor等使用κ-卡拉胶为成丸辅料研制醋氯芬酸肠溶包衣速释微丸,并选用了β-环糊精、科利当 CL (kollidon CL)、交联羧甲基纤维素钠和羧乙酸淀粉钠为崩解剂以进一步改善崩解性能。实验结果显示,另加入乳糖、羧乙酸淀·粉钠为辅料所制备的微丸,其粒径分布、流动性、表面性质、溶出曲线等皆达到预期,在0.1mol/L HCl中,45min内药物的释放达到87%,相对于同一条件下醋氯芬酸的溶解度有了极大的提高,而溶出曲线也表明以κ-卡拉胶所制备的微丸制剂可克服难溶性药物生物利用度的问题。

1.2.7 丙烯酸树脂(acrylic resin) 丙烯酸树脂是由丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类及其他烯属单体共聚制成的树脂,不同结构的树脂、配方、生产工艺及溶 剂 组 成 等,可 得 到 不 同 性 能 的 丙 烯 酸 树 脂。Abbaspour等.使用 Eudragit RS PO 和 RL PO 及其混合组分制备布洛芬微丸,并对微丸的性质进行了考察,以析因设计考察 Eudragit RS 与 EudragitRL比例、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和药物百分含量对微丸平均溶出时间、粉碎强度和弹性系数的影响并优化 处 方,从 而 得 到 性 能 满 意 的 微 丸。Krogars等[25]尝试以丙烯酸树脂为挤出-滚圆辅料制备 pH敏感的聚合物骨架微丸,使其达到结肠定位给药的目的,使用中心复合设计研究 Eudragit S、柠檬酸的量和滚圆时间对微丸粒径、形状和药物释放的影响。尽管pH 敏感的骨架微丸未能达到预期目的,但柠檬酸和肠溶包衣所制备的微丸仍可延缓15min内在磷酸盐缓冲液中的药物释放,这也提示着该辅料所具有的作用。

1.2.8 果胶(衍生物)(pectin derivatives) 果胶是从植物中提取的天然高分子聚合物,其骨架为α-(1-4)半乳糖醛酸,羧酸基团可被不同程度的甲氧基取代,而 对 于 其 不 同 甲 氧 基 化 程 度 [degrees of me-thoxylation(DM)35-72]取代物的研究 显 示,由 于聚合 物 的 膨 胀 导 致 其 缺 乏 合 适 的 塑 性/硬 度 比(plasticity-rigidity ratio),使 其 不 适 用 于 挤 出。但以低溶解度的果胶衍生物(甲氧基 取代度 4%)作为挤出-滚圆辅料,所制备的微丸均具有良好的物理稳定性和适 宜的长宽比 等性 质。Tho等的筛选实验表明,果胶的膨胀性质可改变,在制粒液中加入添加剂可改善微丸的形状和粒径;并进一步研究了不同添加剂 (氯化钙、乳酸、枸 橼酸、甲醇和乙醇)对微丸性质的影响。制粒液中添加剂的浓度会影响挤出物中水分含量、微丸的形状及粒径,显示出果胶与添加剂浓度之间的交互作用可用于改善圆球果胶微丸的形成。尔后,Tho等进一步利用定量构 效 关 系 (quantitative structure-activity rela-tionship,QSAR)确定制粒液中添加剂的定量化学计量表 征 因 子 (quantum molecular descriptors)与挤出-滚圆法制备的果胶微丸粒径之间的定量关系。研究表明,定量化学表征因子对于制备果胶微丸是极为有用的工具,可接受的与添加剂性质和微丸粒径相关的模型显示,最为重要且有利于微丸形成的因素为较小的分子粒径和添加剂分子中较强的氢键形成能力。  

尽管 MCC作为挤出-滚圆辅料,具有如前所述的良 好 性 能,但 MCC 微 丸 仍 存 在 很 大 的 局 限性:

(1)药物吸附在 MCC 纤维的表面;

(2)由于供应商不 同 导 致 的 MCC 粉 末 性 质 不 同 产 生 的 效应,尤其当载药为难溶性药物时;

(3)由于 MCC 微丸无法崩解,药物溶解并通过惰性骨架的扩散会延缓药物的释放;

(4)商业化产品中存在较大的批与批之间的差异,会受到细菌污染,在挤出过程中会产生热量,以及由于不能崩解导致的释放药物不完全等。

此外,据 报 道,某 些 药 物 与 MCC 存 在 相 容 性 等 问题,如奥美拉唑在 MCC 为辅料制备微丸过程中会变色;特别对于高度水溶性药物如雷尼替丁,当处方中 MCC的含 量超过 60% 时,由于 药物与 MCC 和水存在3种复杂的交互作用而存在着化学降解。因此,减少处方中 MCC 的含量或完全用其他辅料替代已成为研究的方向。

2 结语和展望  

目前,可替代 MCC 的挤出-滚圆辅料正处于不断研究中,如 壳 聚 糖、海 藻 酸 盐、κ-卡 拉 胶、改 性 淀粉、果胶及脂质物质等,但上述辅料都只是部分解决了 MCC本身存在的问题,而研制通用型并能使所有药物达到高载药量的挤出-滚圆辅料将成为今后的研究方向。虽然目前绝大多数缓控释产品仍以胶囊形式存在,但是相对于片剂而言,胶囊剂无法像片剂分割成亚单元给药,尤其是胶囊填充机的低产量导致其成本过高;而粒径窄分布的微丸压制成的片剂有较小的片重差异与良好的含量均匀度,且可减少吞咽时制剂黏附于食道的可能性,因而微丸片剂有望成为今后发展的另一方向.

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